在南疆处于察合台后人统治之下时,原来游牧于蒙古草原和叶尼塞河上游的蒙古厄鲁特部进占了新疆北部。17世纪初,厄鲁特部中最强的准噶尔部在北疆建立政权,史称"准噶尔汗国"。1678年准噶尔汗国的噶尔丹汗在维吾尔人阿帕克和卓的引导下,率领准噶尔军队南下,消灭了叶尔羌汗国,并建立了以阿帕克和卓为“帕夏”(皇帝)的政权,对南疆实行统治。
阿帕克和卓是伊斯兰教中的伊禅派首领,他建立的是政教合一的农奴制政权。从此以后,阿帕克和卓及其后人,为了保住自己的统治地位,相继依靠准噶尔部蒙古人和中亚的外来侵略者,在近200年中,不断在南疆制造分裂和暴乱,给维吾尔族人民造成了巨大的灾难。